Po zakończeniu szkoły w 1992 roku Heidi postanowiła zostać modelką. Jeszcze w tym samym roku wygrała konkurs "Model 92". Pierwsze prace jako modelka wykonywała w Hamburgu, Paryżu i Milanie. Rok później Heidi Klum wyprowadziła się do Miami, a następnie do Nowego Yorku gdzie mieszka od 1993 roku.

W roku 1996 założyła firmę Heidi Klum GmbH, która stała się jej marką rozpoznawczą oraz ochroną praw autorskich jej nazwiska.

Moment przełomowy w jej karierze nastąpił kiedy Heidi wystąpiła w 1997 roku na pokazie Victoria's Secret Fashion, który był jednym z najbardziej opisywanych wydarzeń w prasie. Występ ten sprawił, że Heidi weszła na wyżyszy poziom i stała się top modelką.

Latem 1997 roku wyszła za mąż za Rica Pipino, ich małżeństwo przetrwało pięć lat. Jesienią 2003 roku zaszła w ciążę z Flavio Briatore i 4 maja 2004 roku urodziła córkę. Mniej więcej w tym samym czasie Heidi nawiązała kontakty z muzykiem Seal, którego poślubiła 10 maja 2005 roku.

Brała udział w kampaniach między innymi dla: Victoria's Secret, Braun, H & M, Liz Claiborne, Jordache, McDonald's, Abercrombie and Fitch.